Efecto secundario de los inhibidores de la quinasa dependiente de la ciclina
ResumenA pesar de los importantes avances en la detección y el tratamiento precoces, el cáncer de mama sigue siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en las mujeres. Nuestro conocimiento de la heterogeneidad molecular de la enfermedad se ha ampliado significativamente en la última década y el papel de la señalización del ciclo celular tanto en la oncogénesis del cáncer de mama como en la resistencia a los estrógenos ha ganado cada vez más atención. El ciclo celular de los mamíferos se rige por una compleja interacción entre las ciclinas y sus asociadas quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y la desregulación de este proceso es una de las características del cáncer. A pesar de ello, los resultados iniciales de los inhibidores de las CDK de amplia acción fueron en gran medida decepcionantes. Sin embargo, recientes estudios preclínicos y clínicos de fase I/II con un nuevo inhibidor oral reversible de CDK4/6, palbociclib (PD-0332991), han validado el papel de CDK4/6 como posible objetivo en los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+). Esta revisión destaca nuestro conocimiento actual de la señalización de las CDK en los tejidos mamarios normales y malignos, con especial atención a los recientes avances clínicos en la inhibición de las CDK4/6 en la enfermedad ER+.
Tagasiside
ResumenEl colangiocarcinoma (CCA) es un cáncer altamente invasivo, diagnosticado en un estadio avanzado, y refractario a la intervención quirúrgica y a la quimioterapia. Las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) regulan la progresión del ciclo celular y los procesos transcripcionales, y se consideran potenciales dianas terapéuticas para el cáncer. Dinaciclib es una pequeña molécula inhibidora de múltiples CDKs dirigida a las CDKs 2/5/9. En este estudio, se evaluó la eficacia terapéutica de dinaciclib utilizando células de xenoinjerto derivadas de pacientes (PDXC) y líneas celulares de CCA. El tratamiento con dinaciclib suprimió significativamente la proliferación celular, indujo los niveles de caspasas 3/7 y la actividad apoptótica en las líneas celulares PDXC y CCA. El dinaciclib suprimió la expresión de sus dianas moleculares CDK2/5/9 y de las proteínas antiapoptóticas BCL-XL y BCL2. A pesar de la presencia de la amplificación de la ciclina D1 en la línea PDXC, el tratamiento con palbociclib no tuvo ningún efecto sobre la proliferación celular, el ciclo celular o la apoptosis en la PDXC, así como en otras líneas celulares de CCA. Es importante destacar que dinaciclib, en combinación con gemcitabina, produjo una inhibición robusta y sostenida de la progresión tumoral in vivo en un modelo de ratón PDX, mayor que cualquiera de los tratamientos por separado. Los niveles de expresión de dos marcadores proliferativos, la fosfo-histona H3 y el Ki-67, se suprimieron sustancialmente en las muestras tratadas con el régimen combinado. Nuestros resultados identifican a dinaciclib como un agente terapéutico novedoso y potente solo o en combinación con gemcitabina para el tratamiento del CCA.
Toxicidad de los inhibidores de la quinasa dependientes de la ciclina
Un inhibidor de las CDK (cinasas dependientes de ciclinas) es cualquier sustancia química que inhibe la función de las CDK. Se utilizan para tratar los cánceres impidiendo la proliferación excesiva de las células cancerosas. La FDA estadounidense aprobó el primer fármaco de este tipo, el palbociclib (Ibrance),[1] un inhibidor de las CDK4/6, en febrero de 2015, para su uso en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo y HER2 negativo. Hay varios compuestos en fase de ensayo clínico.
Sin embargo, la validez de las CDK como diana contra el cáncer debe evaluarse cuidadosamente porque los estudios genéticos han revelado que la eliminación de un tipo específico de CDK a menudo no afecta a la proliferación de las células o solo tiene efecto en tipos de tejido específicos. Por ejemplo, la mayoría de las células adultas de los ratones proliferan normalmente incluso sin CDK4 y CDK2[4].
Además, las CDK específicas sólo están activas en determinados periodos del ciclo celular. Por lo tanto, la farmacocinética y el programa de dosificación del compuesto candidato deben evaluarse cuidadosamente para mantener la concentración activa del fármaco durante todo el ciclo celular[5].
Mecanismo de acción de los inhibidores de la Cdk
Los investigadores del CDER analizaron los datos de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos y receptores del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativos para determinar si alguna característica de la paciente o del tumor se asociaba con un mayor (o menor) beneficio al añadir un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina a un agente hormonal. Todos los subgrupos de pacientes se beneficiaron de la adición de un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina al tratamiento hormonal.
En los ensayos clínicos, las pacientes pueden no beneficiarse por igual de los mismos tratamientos. Las diferencias en la eficacia del tratamiento pueden deberse a las características de las pacientes, como la edad y la raza, o a las características de sus tumores, como la presencia de uno o ambos receptores hormonales o si el cáncer ya había hecho metástasis en el momento del primer diagnóstico. El número de pacientes en varios subgrupos, en los que los pacientes se agrupan según un conjunto de características, o factores, suele ser limitado en un solo ensayo. Sin embargo, al agrupar a los pacientes que comparten una o más de estas características en muchos ensayos, es posible explorar si uno o más de estos factores pueden estar asociados con diferentes grados de beneficio del tratamiento.
