Gefitinib astrazeneca


 

Historial de aprobación de Iressa

Evaluar la eficacia y seguridad de AZD9291 frente a un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tratamiento estándar en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico

Estudio de fase III, doble ciego y aleatorizado para evaluar la seguridad y eficacia de AZD9291 frente a un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tratamiento estándar como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico.

AZD9291 (80 mg o 40 mg por vía oral, una vez al día) más Erlotinib placebo (150 mg o 100 mg por vía oral, una vez al día) o Gefitinib placebo (250 mg por vía oral, una vez al día), de acuerdo con el programa de aleatorización.

La dosis inicial de Erlotinib de placebo de 150 mg una vez al día puede reducirse a 100 mg de placebo una vez al día en determinadas circunstancias. Un ciclo de tratamiento se define como 21 días de tratamiento una vez al día. Número de ciclos: mientras los pacientes sigan mostrando beneficios clínicos, a juicio del investigador, y en ausencia de criterios de interrupción.

Iressa 250 mg

CONTEXTO: Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico se consideran incurables, pero pueden obtener algún beneficio de la quimioterapia paliativa sistémica. Recientemente, con la introducción de los antagonistas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como el gefitinib (Iressa®), se dispone de una opción eficaz y menos tóxica para el tratamiento de estos pacientes.

PACIENTES Y MÉTODOS: Entre junio de 2002 y abril de 2003, tratamos a cinco pacientes con cáncer de pulmón no microcítico metastásico previamente tratado (con una mediana de dos regímenes de quimioterapia previos), utilizando gefitinib a una dosis de 250 mg por vía oral a diario, dentro de un protocolo compasivo patrocinado por AstraZeneca. La edad media de las pacientes era de 65 años y dos de ellas eran hombres. Tres tenían un estado de rendimiento de 1, uno de 2 y uno de 3, en la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

RESULTADOS: Observamos erupción cutánea en dos pacientes, diarrea en tres y artralgia en dos. Una paciente tuvo una respuesta parcial y otra tuvo una estabilización de su enfermedad, medida a través de estudios de imagen (que han durado más de 11 y 4 meses, respectivamente), que se acompañaron de una disminución significativa de los marcadores tumorales, mientras que tres pacientes empeoraron durante el tratamiento.

Iressa fabricante

El gefitinib, que se vende bajo la marca Iressa, es un medicamento utilizado para ciertos tipos de cáncer de mama, pulmón y otros. El gefitinib es un inhibidor del EGFR, como el erlotinib, que interrumpe la señalización a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las células diana. Por tanto, sólo es eficaz en los cánceres con EGFR mutado e hiperactivo, pero las resistencias al gefitinib pueden surgir a través de otras mutaciones. Lo comercializan AstraZeneca y Teva.

El gefitinib es el primer inhibidor selectivo del dominio tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Por tanto, el gefitinib es un inhibidor del EGFR. La proteína diana (EGFR) es miembro de una familia de receptores (ErbB) que incluye Her1 (EGFR), Her2 (erb-B2), Her3 (erb-B3) y Her4 (Erb-B4).

El EGFR se sobreexpresa en las células de ciertos tipos de carcinomas humanos, por ejemplo en los cánceres de pulmón y de mama. Esto conduce a una activación inadecuada de la cascada de señalización antiapoptótica Ras, lo que acaba provocando una proliferación celular incontrolada. Las investigaciones sobre los cánceres de pulmón no microcíticos sensibles al gefitinib han demostrado que una mutación en el dominio de la tirosina quinasa del EGFR es responsable de la activación de las vías antiapoptóticas[2][3] Estas mutaciones tienden a conferir una mayor sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa, como el gefitinib y el erlotinib. De los tipos de histologías de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el adenocarcinoma es el tipo que con más frecuencia alberga estas mutaciones. Estas mutaciones se observan con mayor frecuencia en asiáticos, mujeres y no fumadores (que también tienden a tener más a menudo adenocarcinoma).

Mecanismo de acción de Iressa

El desarrollo clínico de gefitinib, el primer tratamiento aprobado dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), fue complejo. Los avances en el conocimiento científico de la biología de la diana durante su desarrollo clínico permitieron identificar un biomarcador para definir a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de gefitinib. Los ensayos iniciales de fase II mostraron una actividad antitumoral clínicamente significativa en el 12-18% de los pacientes no seleccionados pretratados con CPNM avanzado a la dosis biológica óptima (250 mg). Los análisis de subgrupos de estos ensayos y de los posteriores de fase III en pacientes no seleccionados sugirieron que la mutación del EGFR y algunas características clínicas asociadas a una mayor incidencia de la mutación del EGFR (etnia asiática, histología de adenocarcinoma, no haber fumado nunca y sexo femenino) estaban relacionadas con una mayor respuesta a gefitinib. En consecuencia, se llevó a cabo el estudio IRESSA Pan-Asia (IPASS) en personas que nunca habían fumado o que habían sido fumadores ligeros en Asia oriental y que tenían adenocarcinoma de pulmón. El IPASS demostró que la mutación del EGFR era el factor predictivo más fuerte de la mejora de la supervivencia libre de progresión (cociente de riesgos instantáneos (CRI) del subgrupo con mutación positiva 0,48, IC del 95%: 0,36-0,64 (p<0,001, n = 261); CRI del subgrupo con mutación negativa 2,85, IC del 95%: 2,05-3,98 (p<0,001, n = 176); prueba de interacción p<0,001) con gefitinib frente a carboplatino/paclitaxel como tratamiento de primera línea para el CPNM avanzado. Se discuten importantes lecciones para el desarrollo de futuros medicamentos personalizados.

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