Tripa de parkinson alfa-sinucleína
En la mayoría de las estructuras, la proximidad de las cadenas laterales E46 y K80 sugiere la formación de un puente salino estabilizador [27] (Fig. 2). Este puente salino está comprometido en el mutante E46K [57] αS, lo que conduce a una repulsión electrostática que desestabiliza la conformación de la llave griega y probablemente conduce a una mayor concentración de oligómeros más pequeños en lugar de fibrillas maduras.
Como en el caso de E46K, se ofrece una explicación similar para la mutación H50Q [61]. En ambos casos, la interfaz entre los dímeros de las protofibrillas se desestabiliza, lo que lleva a un cambio potencial en el equilibrio hacia oligómeros más pequeños. La sustitución de His por Gln elimina la carga positiva del imidazol a pH fisiológico, impidiendo la formación de un puente salino estabilizador con E57 en el filamento adyacente, y también elimina un potencial puente salino intramolecular con K45 que estabiliza la formación de la llave griega. Aunque no se ha observado en Nature, el mutante E57K [74] genera el mismo efecto por mutagénesis de la cadena lateral asociada. Se ha demostrado que esta perturbación conduce a la formación de pequeños oligómeros que son altamente tóxicos en modelos animales en relación con los mutantes αS que muestran tasas de agregación significativamente mayores [74].
Descubrimiento de la alfa-sinucleína
En un nuevo y emocionante estudio, los investigadores del Hospital Brigham and Women’s en Boston, MA, dirigidos por el Dr. Vikram Khurana, ganador de la beca Cotzias* de la APDA, demostraron un nuevo papel para la proteína involucrada en la patología de la enfermedad de Parkinson (EP), la alfa-sinucleína. Además de que la alfa-sinucleína interactúa con vesículas, o pequeñas estructuras de transporte dentro de la célula, este nuevo estudio muestra que la alfa-sinucleína también se une a estructuras conocidas como cuerpos P, que son parte de la maquinaria celular que regula el ARN mensajero (ARNm), la molécula intermediaria entre el ADN y la proteína que codifica. La unión normal de la alfa-sinucleína al cuerpo P ayuda a estabilizar el ARNm. Cuando hay demasiada alfa-sinucleína en la célula, esta estabilidad se ve comprometida. Este hallazgo es extremadamente importante, ya que no sólo nos da una nueva visión de lo que está fallando en las neuronas de las personas con EP, sino que identifica nuevas dianas para posibles tratamientos. Este trabajo fue publicado el 9 de junio de 2022 en la revista médica Cell. La APDA está orgullosa de financiar al Dr. Khurana en su misión de descubrir los misterios de la EP.
Toxicidad de la alfa-sinucleína
Las formas familiares de EP suelen tener un inicio más temprano y a veces una progresión más agresiva que las formas esporádicas. Aun así, las características clínicas son muy similares a las del tipo esporádico en la mayoría de los casos. El diagnóstico diferencial de la EP incluye no solo los «trastornos parkinsonianos», sino también varios otros trastornos como el temblor esencial, el temblor distónico, la neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA), la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Wilson, la ataxia espinocerebelosa y la calcificación idiopática de los ganglios basales (Greenland y Barker, 2018).
Múltiples estudios han informado de la utilidad de varios biomarcadores bioquímicos o de imagen en el diagnóstico diferencial de la EP. Sin embargo, ningún biomarcador es lo suficientemente específico para su uso rutinario en la evaluación diagnóstica o pronóstica en casos clínicos de EP. Por otro lado, los biomarcadores genéticos son mutaciones en genes definidos o loci de susceptibilidad que han sido útiles sólo para establecer la naturaleza familiar de la EP.
La identificación de biomarcadores proteicos de la EP a partir de productos genéticos de la EP familiar, que podrían ayudar en el diagnóstico o la evaluación pronóstica de la enfermedad, constituye un área importante de la investigación de la EP, y en este contexto, centraremos nuestra atención en la α-sinucleína. La Tabla 1 resume los diferentes tipos de biomarcadores de EP con sus ventajas y limitaciones.
Medicamentos para la alfa-sinucleína
ResumenCon la llegada de la era genética en la investigación de la enfermedad de Parkinson (EP) en 1997, la α-sinucleína fue identificada como un actor importante en una compleja enfermedad neurodegenerativa que afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. Se calcula que la EP tiene un impacto económico de 51.900 millones de dólares sólo en los Estados Unidos. Desde la asociación inicial con la EP, cientos de investigadores han contribuido a dilucidar las funciones de la α-sinucleína en estados normales y patológicos, y éstas siguen siendo áreas críticas para la investigación continua. Con este documento de posición, los autores se esfuerzan por lograr dos objetivos: primero, resumir sucintamente las características críticas que definen las variadas funciones de la α-sinucleína, tal como se conocen hoy en día; y segundo, identificar las lagunas de conocimiento más apremiantes y delinear una estrategia múltiple para la investigación futura con el objetivo de permitir terapias que detengan o ralenticen la progresión de la enfermedad en la EP.
Medir la participación de la diana en el cerebro es fundamental para refutar una hipótesis, pero no es necesario para desarrollar un fármaco. Una vez que se ha identificado una diana y una subpoblación potencialmente receptiva, es óptimo desarrollar una herramienta para medir la manipulación efectiva de esa diana en los pacientes. Este paso suele considerarse un requisito en la industria farmacéutica para ofrecer la posibilidad de explicar un ensayo fallido (¿fracaso en la diana o fracaso de la idea?). Sin embargo, muchos fármacos para el SNC que han tenido éxito se han desarrollado sin pruebas de compromiso con la diana (Tecfidera, por ejemplo). Y lo que es peor, el enfoque en el «descubrimiento dirigido a los biomarcadores» ha llevado a dar prioridad a ciertas dianas, a pesar de la falta de pruebas de que los pacientes sufran la anormalidad objetivo (por ejemplo, los inhibidores de la β-secretasa).
